Etionamida 30

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Etionamida Términos relacionados Mostrar 10 extractos de 10 libros: Medicamentos para las Drogas paciente geriátrico utilizados en tuberculosis y lepra efectos secundarios de los Principios anuales del metabolismo de los medicamentos 1: reacciones redox Comprehensive Medicinal Chemistry II Enciclopedia de las Ciencias Neurológicas Otras infecciones oportunistas del nervioso central sistema en el Manual de Neurología clínica del SIDA 4Tuberculosis quimioterapia: Evolución reciente y perspectivas futuras El progreso en Química Médica e Lea el capítulo completo Nombre (s) Marca. Trecator'SC clase de producto químico. Thiomine Farmacología Clínica derivada: Mecanismo de acción. Un agente antituberculoso que inhibe la síntesis de péptidos. Efecto terapéutico: Suprime la multiplicación por micobacterias. Bactericida. Farmacocinética. Se absorbe rápidamente desde el tracto gastrointestinal (GI). Ampliamente distribuido. La unión a proteínas: 10. metaboliza en el hígado. Principalmente se excreta en la orina. Eliminado por hemodiálisis. La vida media: 2-3 horas (vida media se incrementa con la función renal alterada). Formas disponibles: ablets T. 250 mg (Trecator). Indicaciones y Dosis: la tuberculosis. PO 500-1000 mg / día como una sola en 3 dosis divididas. Dosificación en la insuficiencia renal. aclaramiento de creatinina inferior a 50 ml / min, reducir la dosis de 50. Usos sin etiqueta. El tratamiento de las infecciones por micobacterias atípicas Contraindicaciones. Insuficiencia hepática grave, hipersensibilidad a la etionamida dolor abdominal Efectos secundarios. náuseas, vómitos, debilidad, hipotensión postural, trastornos psiquiátricos, somnolencia, mareos, dolor de cabeza, confusión, anorexia, dolor de cabeza, sabor metálico, anorexia, diarrea, estomatitis, Drogas neuritis periférica utilizados en la tuberculosis y la lepra leer el capítulo completo Etionamida SED15 de 1295 Endocrino Etionamida puede causar hipotiroidismo puede ocurrir en niños e incluso anomalías en las pruebas de función tiroidea son comunes 32 c. En una revisión retrospectiva de 137 niños en Ciudad del Cabo, 104 tenían pulmonar y 33 TBC extrapulmonar. Su tratamiento antituberculoso incluye 1520mg etionamida / kg / día y 150 mg / kg de ácido para-aminosalicílico. Se evaluaron los datos clínicos y de tiroides en suero hormona estimulante del tiroides (TSH) y las concentraciones de tiroxina libre (T4L). No hubo pruebas de la función tiroidea anormal en 79 niños (58): un suero producido Tsha suprimida F-T4 (n30) un aislado de TSH sérica elevada (n20) una aislada fT4 bajos en suero (N28) y un punto bajo de TSH aislada (n1). Algunas secciones omitidas. Algunas secciones omitidas. Algunas secciones omitidas. Algunas secciones omitidas. Comprehensive Medicinal Chemistry II Principios de 5,05 Drug Metabolism 1: reacciones redox Leer completo el capítulo De: Comprehensive Medicinal Chemistry II (2007) la oxidación a un átomo de azufre sulfuro de sulindac (149), un metabolito de la no esteroideo sulindac agente anti-inflamatorio, es re - oxidado por FMO 167 con un alto grado de estereoselectividad hacia el enantiómero (R) de nuevo a sulindac enantioméricamente enriquecido (150) (ecuación 47). la activación metabólica de la etionamida pro-fármaco antituberculoso (151) se produce dentro del organismo Mycobacterium tuberculosis. FMO 168 se ha identificado como la enzima que activa 151 catalizando dos oxidaciones secuenciales. El primero es a la inactiva S-óxido 152. mientras que la segunda oxidación genera el agente activo, pero un establo, amida no citotóxico 153 es el único producto aislado (Esquema 16). Estos resultados implican que el agente citotóxico es un compuesto intermedio reactivo que se puede descomponer a 153. Se ha postulado que el 168 intermedio reactivo es un ácido sulfínico 154. que en los rendimientos de hidrólisis 153. Algunas secciones omiten. Algunas secciones omitidas. Algunas secciones omitidas. Algunas secciones omitidas. Tropical capítulo completo Neurología Lee antimicrobianos, ampliamente utilizados para el tratamiento de infecciones bacterianas y parasitarias tropicales tienen efectos secundarios neurotóxicos. Isoniazida. etionamida, dapsona sulfonamida. metronidazol. y nitrofurantoína se asocian con neuropatías periféricas etambutol se asocia con neuritis óptica y las diaminas aromáticas para la leishmaniasis y tripanosomiasis se asocia con la neuropatía sensorial del trigémino. El uso prolongado de la cloroquina ha sido asociado con miopatía y retinitis. La piperazina antihelmíntico causa bamboleo gusano, la ataxia aguda o mioclonía de los niños. De importancia histórica, el clioquinol ahora obsoleto estaba asociado con la neuropatía myelooptic subaguda. La talidomida es la lepra transferencia transplacentaria teratogénico de la dapsona se asocia con metahemoglobinemia neonatal. Algunas secciones omitidas. Algunas secciones omitidas. Algunas secciones omitidas. Algunas secciones omitidas. Algunas secciones omitidas. Manual de Neurología clínica Bruce A. Cohen, Joseph R. Berger Otras infecciones oportunistas del sistema nervioso central en el SIDA leer el capítulo completo Desde: Manual of Clinical Neurología (2007) Bruce A. Cohen, infecciones bacterianas Joseph R. Berger Mycobacterium tuberculosis algunas secciones omitido. Algunas secciones omitidas. Algunas secciones omitidas. El tratamiento de la tuberculosis del SNC HIVassociated Las recomendaciones actuales sobre el tratamiento de la tuneladora emplean cuatro agentes para la terapia inicial, incluida la isoniazida (INH), rifampicina. pirazinamida y estreptomicina. etambutol o etionamida. Dos o tres agentes se continúan normalmente por 912 meses, mientras que los otros se interrumpieron después de 2 meses. INH se dosifica en el peso corporal de 5 mg / kg hasta un máximo de 300 mg / día, y rifampicina a 10 mg / kg hasta un máximo de 600 mg / día. La dosis de pirazinamida es de 1000 mg / día para pacientes con un peso corporal de 55 kg o menos, 1500 mg / día para los que tienen pesos de 5675kg y 2000 mg / día para los que pesan más de 75 kg. Para etambutol. las dosis correspondientes a estos pesos son 800, 1200 y 1600 mg / día, respectivamente. La estreptomicina se dosifica a 15 mg / kg hasta 1000 mg / día (Benson et al. 2004 Portegies et al. 2004 Thwaites y Hien, 2005). La piridoxina se debe administrar además de la INH para prevenir la neuropatía periférica tóxica. La hepatotoxicidad puede complicar cualquiera de estos agentes y pacientes sobre etambutol se debe vigilar para que una neuropatía óptica tóxica. La estreptomicina puede causar neuropatía otológica y vestibular. Desgraciadamente, las cepas de M. tuberculosis resistentes a múltiples antibióticos han surgido que complica el tratamiento (Horn et al. 1994 Patel et al. 2004). Este es un problema particular para el tratamiento de la tuberculosis asociada CNS VIH ya que muchos pacientes afectados previamente han sido tratados para la tuberculosis pulmonar (Silber et al. 1999). Un informe reciente de la tuberculosis recurrente con la misma cepa en un niño con VIH y TBM, casi dos años después del tratamiento bajo observación, puede indicar la necesidad de una terapia más prolongada en esta configuración (Schaaf et al., 2000). terapia con esteroides adyuvante para pacientes con TBM es objeto de controversia. Un reciente estudio controlado de dexametasona en los adultos vietnamitas mostró un beneficio en la supervivencia, pero no en el resultado de la discapacidad severa o el criterio de valoración combinado de muerte y discapacidad severa. En un análisis de subgrupos, los pacientes coinfectados por el VIH no se beneficiaron en los puntos finales (Thwaites et al. 2004b). Los individuos con tuberculomas cerebrales o abscesos también pueden responder a la terapia médica sola (Thonell et al., 2000). El diagnóstico a menudo se puede hacer con bajo riesgo por biopsia estereotáctica (Lesprit et al. 1997) sin embargo, la terapia empírica se ha recomendado en los entornos donde M. tuberculosis es endémica, particularmente cuando la serología para Toxoplasma gondii es negativo. Cuando la serología es positiva toxoplásmica en un entorno tal, se ha recomendado la terapia empírica para ambos agentes (Modi et al., 2004). respuesta radiológica a la terapia puede ser visto a menos de 46 semanas (Bernaerts et al., 2003). Algunas secciones omitidas. Algunas secciones omitidas. Algunas secciones omitidas. Algunas secciones omitidas. Algunas secciones omitidas. Algunas secciones omitidas. Algunas secciones omitidas. Algunas secciones omitidas. Avances en Química Médica Veemal Bhowruth, Lynn G. Dover, Gurdyal S. Besra 4Tuberculosis Quimioterapia: Evolución reciente y perspectivas futuras Leer completo el capítulo De: Avances en Química Médica (2007) Veemal Bhowruth, Lynn G. Dover, Gurdyal S. Besra Introducción) en 1944 1. la enfermedad sigue siendo una prioridad de salud global. El organismo causante, Mycobacterium tuberculosis, es un colonizador tremendamente exitosa del huésped humano y se estima que ha infectado de forma latente aproximadamente un tercio de la humanidad 2. Las cifras más recientes indican que 8,9 millones de nuevos casos de tuberculosis y 1,8 millones de muertes debido a su fueron reportados en todo el mundo en el año 2004 3. tuberculosis sigue siendo una enfermedad firmemente asociado a la pobreza y subdesarrollada infraestructura de salud 4, 5 con alrededor de 95 de la tuberculosis global y 98 de la mortalidad asociada a la tuberculosis que soportan los países del mundo en desarrollo. En los países desarrollados, las notificaciones de tuberculosis aumentaron alarmantemente hacia el final del siglo pasado, impulsado por el aumento de la globalización y la inmigración 2. La incidencia mundial de la tuberculosis aumenta en alrededor de 1 año con gran parte de este aumento se concentró en África subsahariana con ser el principal factor de exacerbación la epidemia del VIH 3, 6. la infección retroviral compromete las defensas del huésped representación de los individuos que la sufren más susceptibles a la infección y aumenta notablemente el riesgo de reactivación de la infección latente de TB. El riesgo anual estimado de reactivación entre los co-infectados con el VIH y la tuberculosis es de aproximadamente 58 en comparación con un riesgo acumulado de 510 en adultos VIH-negativos 7. Uno de los principales problemas asociados con el tratamiento de la tuberculosis es la cuestión de latencia. Los antibióticos son más eficaces contra creciendo activamente M. tuberculosis en lugar de aquellos cultivaron en fase estacionaria 8. Esta resistencia fenotípica se asocia con el estado metabólico de las bacterias, más que cualquier cambio genético y que se describen como bacilos persistente o latente, esta última requiere especial tratamientos y paso a través de cultivo líquido antes de que puedan ser cultivadas en placas de agar. El impacto de este fenómeno se ilustra muy bien en el modelo de Cornell de la infección de la tuberculosis en ratones 9, 10. En pocas palabras, cuando los ratones infectados experimentalmente con M. tuberculosis se tratan con los agentes anti-tuberculosas, isoniazida (INH) y pirazinamida (PZA) para 3 meses, los bacilos de TB no pueden ser detectados en el tejido del ratón a través de crecimiento en placas de agar. Sin embargo, alrededor de un tercio de estos animales con cultivo negativo recaerá con TB después de otros 3 meses durante el cual se retira el tratamiento de drogas y, en caso de inmuno supresión usando tratamientos con esteroides, casi toda la recaída. En estos casos, se recuperaron las células de M. tuberculosis son tan susceptibles a las drogas como la cepa infectante original, 9, 10. su supervivencia se atribuye al desarrollo de la resistencia fenotípica en lugar de desarrollar una resistencia a los medicamentos definidos genéticamente estable. La resistencia y el desarrollo del moderno anti-TB Quimioterapia La edad de oro de la quimioterapia de tuberculosis comenzó con el descubrimiento de la estreptomicina aminoglucósidos (SM) por Waksman y sus colegas en 1944 1. Dos años más tarde, la actividad anti-tuberculosa potente de ácido p-aminosalicílico (PAS) fue descubierto 11. en 1952, la investigación de la actividad nicotinamida en M. tuberculosis in vivo 12 condujo al descubrimiento simultáneo de INH por tres equipos de descubrimiento de fármacos y 1315 PZA 16. Cuatro años más tarde, un mayor desarrollo de la misma dio plomo la altura de la etionamida (ETH) y protionamida (PTH) 17. En 1961, la investigación de la actividad anti-TB de poliaminas y diaminas, impulsó la producción de una serie de análogos de diamina que dio origen a etambutol (EMB) 18. Varios otros anti - agentes de tuberculosis se han descubierto desde la selección de compuestos producidos por los organismos del suelo, incluyendo cicloserina 19. 20. kanamicina viomicina 21. 22. capreomicina rifamicina 23 y su derivado rifampicina (RIF) 24. el uso de este conjunto de agentes, terapia moderna se desarrolló con TB la única significativa introducción al arsenal contra la tuberculosis desde 1960 es la introducción de las quinolonas de amplio rango para la terapia de la TB a finales de 1980 25, 26. en la actualidad, el régimen quimioterapéutico estándar recomendado para el tratamiento de la tuberculosis se prescribe con DOTS (tratamiento directamente observado , curso corto). Inicialmente, el acrónimo describe el régimen de quimioterapia, pero últimamente se ha convertido en el término utilizado para describir una estrategia más amplia de salud pública con cinco elementos principales: la detección de casos compromiso político por microscopía de esputo estándar de quimioterapia de corta duración con el manejo del paciente de apoyo, incluyendo DOT un sistema de garantizar un suministro regular de medicamentos y una grabación estándar y sistema de información, incluyendo la evaluación de los resultados del tratamiento 27. el régimen de quimioterapia consiste en una fase inicial de 2 meses de tratamiento con INH, RIF, PZA y EMB seguida de una fase de continuación del tratamiento que dura 4 meses con INH y RIF 2. la necesidad de un largo régimen terapéutico con cuatro fármacos se debe a varios factores contribuyentes: latencia bacteriana y la resistencia fenotípica a los antimicrobianos son ciertamente importantes, como es el tema de la exposición a las drogas, la estructura y la patología de la tuberculosa necrótico lesiones varían y la localización intracelular de muchas de las bacterias podrían limitar la exposición. Las variaciones en lesiones tuberculosas definen efectivamente el estado metabólico de la bacteria in vivo y dan lugar a por lo menos cuatro subpoblaciones: productores activos, que se pueden matar por INH aquellos con ráfagas metabólicos esporádicos que se pueden matar por RIF una población con baja metabólica actividad que también experimentan los alrededores ácidos muertos por PZA y bacilos latentes, finalmente, que no se mató ningún agente actuales 28. el cumplimiento del paciente deficiente puede favorecer la aparición de resistencia a los medicamentos y esto es particularmente cierto en la quimioterapia de la tuberculosis. La compleja naturaleza y la duración del tratamiento, combinado con problemas logísticos relativos a la oferta de drogas y la tendencia de los pacientes a sentirse bien mucho antes de la terminación segura del curso prescrito, llevado a tasas inaceptables de incumplimiento que promovieron el desarrollo de resistencia a los medicamentos y se le pedirá el desarrollo de la estrategia DOTS 29, 30. INH y RIF representan los pilares de la terapia anti-TB INH es el fármaco más potente disponible micobactericida, normalmente asegurar la conversión del esputo temprano y en consecuencia la disminución de la transmisión de la tuberculosis. RIF, por su micobactericida y las actividades de esterilización, es crucial para la prevención de recaídas. Las cepas de M. tuberculosis resistentes a INH y RIF tanto, independientemente de los perfiles de sensibilidad / resistencia a otros fármacos, se han denominado cepas multirresistentes. La tuberculosis resistente a múltiples fármacos (MDR-TB) es una de las principales preocupaciones que los pacientes con tuberculosis que fracasa la quimioterapia tienen un alto riesgo de muerte. Mientras que la resistencia a cualquier fármaco puede ser administrado con otros fármacos de primera línea, la MDR-TB requiere tratamiento con fármacos de segunda línea con la estrategia DOTS-Plus 2. éstos poseen la capacidad de esterilización limitada y no son adecuados para el tratamiento de curso corto que requiere un tratamiento prolongado con medicamentos que son menos eficaces y más tóxicos 3032. Recientemente, la aparición de la tuberculosis extremadamente resistente (XDR-TB) las cepas con resistencia a por lo menos tres de las seis clases de medicamentos de segunda línea (aminoglucósidos, polipéptidos, fluoroquinolonas, tioamidas. cicloserina y PAS) ha sido objeto de seguimiento 31. en algunas regiones se acercan a 20 de los casos de MDR-TB fueron clasificados como XDR-TB aumentando las preocupaciones sobre una futura epidemia de TB prácticamente intratable 31. Teniendo en cuenta este contexto, la necesidad de una rápida y continuar avanzando en el desarrollo de nuevos antibióticos activos frente a M. tuberculosis y la identificación y caracterización de nuevas dianas farmacológicas para participar químicos medicinales es claramente evidente. Es importante destacar que, el aumento de la penetración de los sitios de infección, tales como cavidades pulmonares y largos períodos biológicos podrían representar avances hacia acortar la terapia y conducir a los regímenes de tratamiento más simples con un mejor cumplimiento del paciente 29. Otra consideración importante es su eficacia en la administración conjunta con agentes antivirales utilizados para tratar el SIDA 29, 33, 34 RIF activa las enzimas del citocromo P450 que metabolizan los fármacos antivirales que reducen significativamente sus concentraciones plasmáticas 34. Algunas secciones omitidas. Algunas secciones omitidas. Algunas secciones omitidas. Capítulo 8 Las infecciones bacterianas leer el capítulo completo Tratamiento Treament debe ser realizada por personas con experiencia en la lepra y el asesoramiento del Grupo de la Lepra opinión es esencial. El tratamiento consiste en la administración de diaphenylsulphone de acción prolongada (dapsona), con rifampicina más clofazimina o etionamida o protionamida. regímenes con múltiples medicamentos con drogas bactericidas han sido recomendados por la Organización Mundial de la Salud en todo el mundo después de la resistencia a la dapsona. Algunas secciones omitidas. La histopatología de Estudios de toxicidad preclínicos (Cuarta Edición) Capítulo 14 Sistema nervioso y órganos de los sentidos especiales Leer completo el capítulo De: histopatología de Estudios preclínicos de toxicidad (Cuarta Edición) neuropatía periférica inducida (2012) lesiones axonales La quimioterapia del cáncer asociado con compuestos de platino. taxanos. epotilonas e inhibidores del proteasoma se encuentran entre las principales razones de la modificación del tratamiento en los pacientes. 206 Muchos de los efectos neurológicos de medicamentos contra el cáncer han sido estudiados en animales de laboratorio, en particular los taxanos y compuestos de platino en los que aparecen para producir diversos grados de degeneración axonal de las fibras nerviosas mielinizadas, en particular el nervio ciático. 122,207210 No todos los casos en los que una axonopatía se ha demostrado en pacientes han sido reproducidos de forma fiable en animales de laboratorio. Por ejemplo, el problema de reproducir la neurotoxicidad cisplatino en roedores parece ser debido a la toxicidad limitante de la dosis de la nefrotoxicidad y la insuficiencia renal que se desarrolla antes de que pueda aparecer neurotoxicidad. 23 Las características patológicas pueden ser complejas. Las ratas infundidas por vía intravenosa con dosis clínicamente relevantes de paclitaxel mostraron evidencia de lesión celular no sólo en las neuronas sensoriales, sino también en células satélite en los ganglios de la raíz dorsal lumbar y en las células de Schwann mielinizantes en el nervio ciático. Además, hubo un aumento en la expresión de la proteína ácida fibrilar glial en células satélite de los ganglios de la raíz dorsal y un aumento en el número de macrófagos activados CD68 positivas dentro de los ganglios de la raíz dorsal y los nervios periféricos. Dentro de la médula espinal lumbar. también hubo un aumento en la microglía OX42 positivo. Estos resultados sugirieron que el paclitaxel indujo una neuropatía periférica que se caracteriza por lesiones tanto de células neuronales y no neuronales acompañados de la activación de macrófagos, tanto en los ganglios de la raíz dorsal y los nervios periféricos, así como la activación microglial en la médula espinal. 211 En este contexto, la degeneración axonal distal producido dentro del sistema nervioso central de los perros tratados con dosis altas de clioquinol (5-cloro-7-yodo-8-quinolinol) es ilustrativo. Este agente fue producido originalmente como un antiséptico tópico, pero encontró un uso extendido como un agente antiparasitario oral, donde se asoció con encefalopatía tóxica y subaguda neuropatía mielo-óptica en Japón. El examen patológico en estos últimos casos reveló degeneración de los axones y cambios secundarios en la mielina en el fascículo gracilis distal y tracto corticoespinal. La toxicidad de clioquinal se ha reproducido en perros y monos, pero no ratones. El examen histopatológico mostró inflamación axonal y la interrupción de la mielina. La agregación de los macrófagos cargados de mielina y la activación de astrocitos se produce en ventromedial dorsal y columnas laterales de la cuerda y del nervio óptico médula pero no escatima en nervios periféricos, ganglios espinales y autonómica. 212213 En la degeneración axonal hay fragmentación de los axones con aumentos focales en argyrophilia demostradas por técnicas de impregnación de plata tales como Bodians mancha. degeneración axonal suele ir acompañada de evidencia de desmielinización secundaria cuando se trata de axones mielinizados. En el caso de la suramina. esto es acompañado por la acumulación de glicosaminoglicanos y esfingolípidos en las células nerviosas y fibras (Figura 14.3 Panel a:. nervio espinal de una rata tratados con suramina Las células vacuoladas entre las fibras nerviosas mielinizadas residuales se pueden ver en este tipo de sección (cortes semifinos Plastica - sección incrustado teñidas con azul de toluidina 250) Grupo B:.. Electron imagen microscópica del ganglio del nervio espinal que muestra las inclusiones que contienen glicosaminoglicanos claras y fosfolípidos lamelado (TEM 2250) capítulo 27 Mycobacterium avium diseminado infecciones por micobacterias atípicas complejos y otros Leer capítulo completo Terapia MAC no se mató por fármacos antituberculosos estándar en concentraciones alcanzables en el plasma. sin embargo, al menos la mitad de las cepas de MAC puede ser inhibida por concentraciones plasmáticas alcanzables de rifabutina. rifampicina. clofazimina. cicloserina. amikacina. etionamida, etambutol. azitromicina. claritromicina. ciprofloxacina. o esparfloxacino. Desafortunadamente, los niveles de fármacos necesarios para matar MAC in vitro (concentración mínima bactericida) han sido de 8 a 32 veces mayor que la de los niveles de inhibidores. Aunque las combinaciones de agentes antimycobacterial han demostrado sinergismo en inhibidora in vitro, la sinergia bactericida ha sido más difícil de demostrar. Además, para matar in vivo, los medicamentos deben penetrar los macrófagos, así como la pared celular MAC. Sin embargo, en modelos animales de infección diseminada por MAC, ambos regímenes de combinación antimycobacterial individuales y han reducido el recuento de colonias de micobacterias por varios troncos y mejora de la supervivencia. Los resultados de varios ensayos secuenciales reportados por el Grupo de Tratamiento de Colaboración de California (CCTG) ponen de relieve la necesaria precaución al interpretar los resultados de los ensayos de tratamiento que no tienen ningún brazo de control. En 1990, este grupo informó golpear microbiológico y los efectos clínicos en pacientes no tratados previamente con diseminada MAC que recibieron un régimen de combinación que incluía amikacina intravenosa y la rifampicina oral. etambutol. ciprofloxacina y 19. Dados los modestos resultados que previamente habían sido reportados con agentes orales antimycobacterial, muchos sacaron la conclusión de este ensayo no controlado que la amikacina fue el principal responsable de la eficacia de este régimen. Posteriormente, el CCTG informó microbiológica similar y los resultados clínicos en otro ensayo no controlado de diseño similar en el que amikacina intravenosa fue sustituido por clofazimina por vía oral 20. Para hacer frente a la cuestión de la utilidad clínica amikacina s, un ensayo controlado aleatorizado se llevó a cabo a continuación por el Grupo de Ensayos Clínicos del SIDA (ACTG) en el que 72 pacientes no tratados previamente con diseminada por MAC todos se nos dio un régimen oral combinación de rifampicina. etambutol. ciprofloxacina. y la clofazimina y también fueron asignados aleatoriamente a recibir o no recibir amikacina intravenosa. En este ensayo controlado, no hubo diferencias significativas en los resultados microbiológicos o clínicas, lo que demuestra que el costo, inconveniencia, y el riesgo de toxicidad de amikacina intravenosa no se compensaron con el aumento de beneficio clínico 21. Después del estudio CCTG incontrolada de un régimen de clofazimina - Con un contenido, los datos de un estudio posterior encontró que este fármaco añadido ningún beneficio clínico y de hecho puede ser perjudicial cuando se usan en regímenes de combinación a base de macrólidos. Un ensayo asignó 106 pacientes con bacteriemia MAC para recibir claritromicina y etambutol con o sin la clofazimina. Clofazimina no se asoció con ningún beneficio en respuesta microbiológica, y los pacientes asignados al grupo de clofazimina tenían una mortalidad significativamente mayor. Claramente, ni clofazimina ni amikacina se deben utilizar en el tratamiento inicial de MAC diseminada. Los macrólidos: claritromicina y azitromicina Los datos in vivo sobre la eficacia microbiológica contra el MAC han sido más impresionante con dos macrólidos. claritromicina y azitromicina. Un estudio multicéntrico, aleatorizado, controlado con placebo, ensayo de rango de dosis de la monoterapia con claritromicina en pacientes no tratados previamente con diseminada por MAC informó de una disminución media de 2 log en efecto microbiológico más potente unitsa de formación de colonias en la sangre que se informa en cualquier ensayo de tratamiento anteriores 22. Este efecto microbiológico fue acompañado por una mejora clínica significativa en los síntomas y la calidad de vida. Sin embargo, inaceptablemente alta toxicidad gastrointestinal se produjo a una dosis de 2.000 mg dos veces al día. Aunque una dosis de 1.000 mg dos veces al día tenían una mayor eficacia microbiológica de 500 mg dos veces al día, no era en realidad una tendencia hacia el aumento de la mortalidad con la dosis más alta. Esta relación dosis-respuesta paradójica se confirmó posteriormente en otro estudio, lo que indica que la dosis óptima para este fármaco se 500mg dos veces al día. No es sorprendente que la resistencia a fármacos surgió después de 2 meses de monoterapia en este ensayo, que afecta a aproximadamente la mitad de los pacientes en todos los grupos de dosificación. Por lo tanto, uno o más de otros agentes antimicobacterianos deben administrarse conjuntamente con el macrólido en un intento de evitar o al menos retrasar la aparición de resistencia, que es probable que resulte en la recaída y el deterioro clínico. Por otra parte, estos datos deberían tranquilizar a los médicos que iniciar inadvertidamente MAC profilaxis con claritromicina en pacientes que ya tienen la infección por MAC subclínica es poco probable que conduzca a la resistencia a los medicamentos, siempre que se obtuvieron cultivos de sangre en el momento en que la claritromicina se pone en marcha (es decir, cultivos de sangre será positivo y la medicación adicional puede ser añadido antes del desarrollo de resistencia a los macrólidos). La azitromicina es otro macrólido eficaz para el tratamiento de MAC. La eficacia antimicobacteriana de azitromicina o claritromicina. cuando se combina con otros agentes, ha sido comparado en dos ensayos aleatorios. En un estudio, 246 pacientes fueron asignados al azar a un régimen basado en el etambutol combinada con 250 mg de azitromicina al día, 600 mg de azitromicina al día, o 500 mg de claritromicina dos veces al día 23. El brazo de la azitromicina en dosis bajas se terminó antes de tiempo en el ensayo debido a la escasa eficacia microbiológica. No hubo una diferencia significativa de los resultados microbiológicos o de supervivencia entre la azitromicina en dosis altas y los brazos claritromicina sin embargo, hubo tendencias no significativas hacia una mejor supervivencia, una mayor distancia de la bacteriemia, y menores tasas de recaída con claritromicina en este ensayo. En otro ensayo, 59 pacientes con diseminada MAC fueron asignados al azar para recibir un régimen basado en el etambutol, ya sea con 500 mg de claritromicina dos veces al día o 600 mg de azitromicina una vez al día. Liquidación de bacteriemia se produjo en 86 de los sujetos asignados a la claritromicina en comparación con sólo el 38 asignados a la azitromicina (p 0,007) 24. Sin embargo, sólo 37 de los 59 pacientes eran evaluables microbiológicamente, y sólo dos muertes ocurrieron durante el período de seguimiento corto, por lo que es difícil generalizar los resultados de este ensayo. El etambutol Con el fin de determinar cuál de los agentes antimicobacterianos no macrólidos biodisponibles por vía oral fue el más potente in vivo. un ensayo aleatorio, controlado se realizó en el cual los pacientes no tratados previamente con diseminada por MAC fueron asignados a recibir un régimen de 4 semanas de rifampicina. etambutol. o monoterapia clofazimina 25. En este ensayo, sólo el etambutol como resultado una reducción estadísticamente significativa en la MAC unidades formadoras de colonias de sangre. Un estudio posterior confirmó el beneficio clínico de etambutol cuando se combina con claritromicina 26. Un total de 80 pacientes con infección diseminada MAC recién diagnosticados recibido claritromicina y la clofazimina y fueron asignados aleatoriamente a recibir o no recibir 800 mg diarios etambutol. A pesar de que 69 de los pacientes en ambos grupos inicialmente se aclaró la bacteriemia, la tasa de recaída microbiológica posterior a las 36 semanas fue del 50 frente con etambutol 91 sin etambutol (p 0,014). Rifabutina Cuando rifabutina se evaluó inicialmente en la década de 1980 como tratamiento para la MAC a dosis de 100300mg / día, que se encontró que era ineficaz. Sin embargo, un ensayo aleatorizado posterior, controlado con placebo demostró un beneficio clínico. Entre los pacientes con diagnóstico reciente difundido MAC aleatorizados para recibir clofazimina / etambutol o clofazimina / etambutol / rifabutina (600 mg / día), la mitad de los pacientes que recibieron el régimen de rifabutina - Con tuvieron una disminución de 2 logaritmos en MAC unidades formadoras de colonias de sangre o esterilización de la sangre en comparación con ninguno de los que sólo recibieron clofazimina / 27 etambutol. tratamiento de combinación óptima regímenes A largo plazo, el beneficio clínico de regímenes de combinación que incluyen agentes tanto macrólidos y no macrólidos para el tratamiento de diseminada MAC fueron confirmados en un ensayo multicéntrico aleatorio llevado a cabo por el MAC Grupo de Estudio Canadiense en el que 187 pacientes evaluables con diseminada MAC eran aleatorizados para recibir un régimen de 1.000 mg de claritromicina dos veces al día, 600 mg una vez al día rifabutina, etambutol y 15 mg / kg / día versus 750 mg de ciprofloxacina dos veces al día, 600 mg una vez al día rifampicina, clofazimina 100 mg una vez al día, y etambutol 15 mg / kg / día. El vivo cuantitativa antimycobacterial efecto fue significativamente mejor con el régimen que contiene los macrólidos, al igual que la supervivencia media (8,6 frente a 5,2 meses p 0,001) 28. En la actualidad, la mejor opción para el tratamiento de MAC diseminada es la combinación de uno de los macrólidos (claritromicina 500 mg dos veces al día o azitromicina 500600mg una vez al día), ya sea con 15 mg de etambutol kg 150450mg / una vez al día o rifabutina una vez al día (dosis dependientes de medicamentos concurrentes, Tabla 27.1), o ambos (Tabla 27.2). Para abordar la cuestión de si es más eficaz utilizar uno o ambos de estos dos fármacos, en combinación con un macrólido, Benson y colaboradores aleatorizaron pacientes con diseminada MAC para recibir claritromicina y etambutol. claritromicina y rifabutina. o claritromicina más etambutol y rifabutina 29. Una respuesta microbiológica similares, que se define como un cultivo de sangre estéril a las 12 semanas, se produjo en los tres brazos: 40, 42, y 51, respectivamente (p 0,45). Sin embargo, se observó una mayor supervivencia en el grupo de tres fármacos (razón de riesgo de muerte aproximadamente a la mitad). No hubo diferencia significativa en la toxicidad limitante de la dosis entre los tres brazos. Esta diferencia en la supervivencia puede no ser generalizables a los pacientes que inician TAR poco después del diagnóstico de MAC, y que son propensos a experimentar la reconstitución inmune y por lo tanto tienen un riesgo mucho menor de mortalidad que durante la era pre-TARGA cuando se realizó este ensayo. Algunas secciones omitidas. Algunas secciones omitidas. Algunas secciones omitidas. G leer el capítulo completo Referencias 32 S. ti, E. W. Zollner, M. Willemse, A. C. Hesseling, K. Magdorf, H. S. 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